Sát thủ John Wick phần 3 tiếp tục kể về hành trình trốn chạy càng căng go và khốc liệt hơn sau những diễn biến ở phần 2. Cụ thể chỉ sau 1 tiếng đồng hồ, John Wick đang phải trốn chạy điên cuồng trên đường phố Manhattan. Anh bị treo thưởng 14 triệu đô la Mỹ vì tội ám sát Santino D'Antonio tại khách sạn Continental.

Khắp nơi đều là những kẻ thợ săn tiền thưởng muốn giết John. Trong lúc đấu súng quyết liệt với đám sát thủ truy lùng, John Wick tình cờ trốn vào thư viện công cộng lớn nhất thành phố New York. Tại đây, anh lấy được một sợi dây chuyền thánh giá và một miếng huyết ấn cũ.

Bất ngờ, hàng chục sát thủ tấn công John. Anh liền xông ra ngoài và dùng mọi kỹ năng đầu tay không để tiêu diệt bọn chúng. Sau hơn nửa giờ giao đấu ác liệt, John cạn sạch đạn dược. May mắn thay, anh gặp được Director - người từng hướng dẫn John trong quá khứ và hiện điều hành một trường đào tạo sát thủ.

Director đã lâu không gặp John nhưng vẫn nhớ tình nghĩa xưa cũ. Bà liền nhận lấy sợi dây chuyền làm phép rồi sắp xếp cho John lên chuyến bay an toàn đến Casablanca, Maroc. Đây là đặc ân cuối cùng mà John còn giữ.

Đến Casablanca, John tìm gặp Sofia - người bạn cũ và quản lý khách sạn Continental ở đây. Anh trình bày tình hình khẩn cấp và dùng miếng huyết ấn cũ để xin Sofia giúp đỡ. Mục đích của anh là tìm gặp Elder - lãnh đạo tối cao của Hội đồng - nhằm xin ân xá, rút lại lệnh “trừ khử”.

Sofia đồng ý đưa John đi tìm một sát thủ tên Berrada để lấy thông tin. Nhưng Berrada lại đề nghị trao đổi thông tin bằng cách lấy một trong hai con chó cưng của Sofia. Không đồng ý với điều kiện bất công, Sofia và Berrada lao vào ẩu đả. Cuối cùng, nữ quản lý đã giết chết Berrada bằng súng và lấy được thông tin. Theo đó, John phải lang thang qua sa mạc cho đến kiệt sức mới gặp được vị lãnh tụ của Hội đồng.

Hoàn thành nghĩa vụ huyết ấn, Sofia đành bỏ John lại giữa sa mạc xanh khô cằn. Sau hành trình vất vả, cuối cùng John cũng gặp được Elder, cơ hội cho anh giải thích. Cuối cùng Elder cũng đồng ý với điều kiện John Wick phải hạ sát Winston, đồng thời phục vụ Hội đồng đến hơi thở cuối cùng.

Trận quyết chiến của phần này vẫn diễn ra ở khách sạn Continental, trong tình huống Winston muốn rời bỏ vị trí, John Wick muốn từ bỏ nhiệm vụ còn Adjudicator đã phá vỡ nguyên tắc “vùng trung lập” của khách sạn. Kết thúc phần là cuộc hội ngộ đầy toan tính giữa John Wick và Vua ăn mày.