John Wick phần 2 tiếp nối những diễn biến kịch tính, còn bỏ ngỏ nơi phần 1. Sau 4 ngày, John đến phục kích lúc nửa đêm tại tòa dinh thự của Abram - em Viggo và là chú của Iosef - để lấy lại chiếc Mustang. John xả súng vào đám thuộc hạ khiến Abram phải rút lui và chiếc xe bị hư hỏng nặng.

John gửi chiếc xe cho thợ sửa Aurelio. Đêm đó, Santino - ông trùm tội phạm Ý ghé thăm và đưa ra một miếng huyết ấn cũ để yêu cầu giết hại. John từ chối vì đã nghỉ hưu, Santino liền đốt cháy ngôi nhà.

Winston nhắc nhở hai nguyên tắc tại Continental. John đồng ý nhận nhiệm vụ của Santino là ám sát chị gái Gianna để hắn thâu tóm tổ chức. Tại Rome, John hoàn thành nhiệm vụ nhưng bị mai phục. Sau khi giao chiến khốc liệt cùng Cassian - tay sai thân tín của Gianna - John may mắn thoát chết nhờ quy định của khách sạn, không được sát hại nhau.

Quay về New York, Santino bày chiêu trò đặt giá 7 triệu USD cho ai giết được John, với lý do trả thù cho chị gái. Điều này khiến John tiếp tục bị nhiều sát thủ truy lùng. Trong trận chiến đấu với kỳ phùng địch thủ Cassian, John tuy hạ gục đối thủ nhưng cũng bị thương không hề nhẹ.

Bất lực, anh tìm đến Vua Ăn mày xin giúp đỡ, nhờ đó được chữa trị vết thương và học cách trả thù Santino tại Continental. Bất chấp quy định cấm của khách sạn, John bắn Santino ngay tại đại sảnh. Chính thức bị loại ra khỏi tổ chức và trở thành mục tiêu săn đuổi của giới tội phạm trên toàn thế giới.